A Aptorum Group Anuncia Mais Dados Positivos a seu Candidato a Medicamentos Anti-Virulência (Não Bactericida) para Moléculas Pequenas ALS-4 no Tratamento de Infecções Causadas por Staphylococcus Aureus e no Curso DirigidoàSubmissão de IND no Segundo Semestre de 2020

A Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) ("Aptorum Group"), uma empresa biofarmacêutica com foco no desenvolvimento de novas terapêuticas para atender às necessidades médicas globais não atendidas, anuncia novos dados positivos de seus estudos atuais de investigação de novos medicamentos (IND) para ALS-4, uma pequena molécula candidata a medicamentos indicada para o tratamento de infecções causadas por Staphylococcus Aureus (ou "S. Aureus"), incluindo Staphylococcus Aureus resistenteàmeticilina (MRSA, um dos "super-vírus"), com base em uma nova abordagem não bactericida anti-virulência. Sujeitoàconclusão dos estudos atuais, a Aptorum Group pretende enviar a IND para ALS-4 no segundo semestre de 2020 e iniciar um teste de fase 1 na América do Norte.

A ALS-4 é uma molécula pequena que inibe a desidrossqualeno dessaturase de S. Aureus (inclusive MRSA), uma enzima que está crucialmente envolvida na biossíntese de estafiloxantina, um "pigmento dourado" comumente visível que cobre a bactéria. Acredita-se que a estafiloxantina seja a principal responsável pelo mecanismo de defesa da bactéria contra o ataque de espécies reativas de oxigênio (ERO) implantadas por células fagocíticas e neutrófilos.¹

Ao inibir a produção de estafiloxantina, acreditamos que a ALS-4 torna o S. Aureus altamente suscetívelàdefesa imunológica do hospedeiro (veja abaixo os dados in vivo e o esboço experimental). Este novo mecanismo é significativamente diferente da abordagem bactericida encontrada em antibióticos atualmente comercializados e utilizados para tratar o S. Aureus, que estão enfrentando crescentes problemas de resistência a medicamentos². Especificamente, as infecções por MRSA em humanos geralmente apresentam altas taxas de morbimortalidade e podem causar infecções metastáticas ou complicadas, como endocardite ou sepse infecciosa, com recaída e readmissão hospitalar após bacteremia por S. Aureus comum e dispendiosa³.

Com base em nossos testes em um modelo de sobrevivênciaàbacteremia em ratos, uma dosagem letal (10⁹ CFU) de MRSA (USA300-LAC) foi introduzida através da veia da cauda. A ALS-4 foi administrada por via oral a 10 mg/kg por animal, 30 minutos após a infecção, duas vezes ao dia depois (N = 9). Um grupo controle não tratado recebeu uma solução de veículo estéril (N = 9). A sobrevivência foi monitorada por 7 dias. 0 dos 9 animais (0%) do grupo de controle não tratado sobreviveu ao dia 4, em contraste, 5 dos 9 animais (56%) tratados com ALS-4 sobreviveram ao dia 7, que é estatisticamente significativo em comparação ao grupo de controle (p = 0,013).

Além disto, realizamos um estudo em um modelo de infecção por bacteremia não letal em ratos. Os animais foram desafiados com uma dosagem não letal (10⁷ CFU) de MRSA (USA300-LAC) através da veia da cauda. Para simular um cenário clínico mais realista, o tratamento foi introduzido 14 dias após a indução do modelo, em que a ALS-4 foi administrada via oral duas vezes ao dia a 10 mg/kg por animal (N = 8). Um grupo de controle não tratado recebeu uma solução de veículo estéril (N = 8). Após 7 dias de tratamento com ALS-4, rins foram coletados e titulações bacterianas foram medidas. Notavelmente, a ALS-4 reduziu a carga bacteriana de órgãos em 99,5%, de 63,096 ± 18 CFU/g no grupo de controle para 316 ± 49 CFU/g no grupo tratado com ALS-4, que é estatisticamente significativo (p = 0,01).

Por último, mas não menos importante, a ALS-4 inibiu com sucesso a produção de estafiloxantina em 11 cepas de S. Aureus. Isto inclui 5 cepas de S. Aureus sensívelàmeticilina (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman e ATCC29213 com um IC₅₀ de 70,5 ± 6 nM, 54,4 ± 4 nM, 37,7 ± 4 nM, 23,7 ± 1 nM e 30,02 ± 5 nM, respectivamente; 5 cepas de S. Aureus resistenteàmeticilina (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III e COL, com um IC₅₀ de 30,8 ± 5 nM, 42,8 ± 6 nM, 43,7 ± 5 nM, 16,3 ± 8 nM e 0,9 ± 1 nM, respectivamente; e 1 cepa de S. Aureus intermediáriaàvancomicina (VISA), Mu3 com um IC₅₀ de 2,6 ± 1 nM.

Com base em nossos testes, acreditamos que a ALS-4 aumenta a suscetibilidade de S. Aureus, incluindo o MRSA a danos oxidativos, inibindo a produção de estafiloxantina. Em um ensaio de eliminação de peróxido de hidrogênio, após a adição de 1,5% de H₂O₂, a ALS-4 demonstrou uma redução adicional de CFU bacteriana em 93,5%, de 61.600 ± 6437 CFU/ml no grupo não tratado para 4.000 ± 230 CFU/ml no grupo tratado com ALS-4, que é estatisticamente significativo (p = 0,003).

Em relação ao estudo realizado para investigar a capacidade da ALS-4 em induzir resistência a antibióticos em S. Aureus após exposição prolongada, o USA300-LAC foi cultivado em três condições diferentes por 10 dias. Para o grupo de tratamento foi adicionado 1 µM da ALS-4; para o grupo de controle positivo, foram adicionados 0,12 µg/ml de clindamicina e 16 µg/ml de eritromicina do dia 1 ao dia 4, após o qual a clindamicina foi retirada. Para o grupo de controle negativo, foi adicionado dimetilsulfóxido (DMSO). No dia 11, as bactérias foram colhidas e depois cultivadas por 16 horas para a determinação da CIM da clindamicina. A exposição prolongadaàALS-4 ou DMSO não afeta o valor da MIC da clindamicina (0,12 µg/ml); enquanto a exposição prolongadaàclindamicina + eritromicina desencadeia rapidamente a resistência aos antibióticos com o aumento de MIC de 0,12 µg/ml para mais de 5 µg/ml.

Com base em nosso estudo, acreditamos que é improvável que a ALS-4 seja propensaàresistência a medicamentos, uma vez que não é bactericida. Foram realizados estudos de inibição do crescimento em diferentes cepas de S. Aureus e outras bactérias, incluindo três cepas de MSSA (ATCC29212, SH1000 e HG003), 1 cepa de MRSA (USA300), 1 cepa de VISA (ATCC700698 Mu3) e 6 bactérias diferentes (E. Coli, A. Baumannii, S. Cerevisiae, B. Subtilis, E. Faecalis e K. Pneumoniae). Em todas as cepas testadas de bactérias, nenhum efeito de inibição de crescimento foi observado na maior concentração testada da ALS-4 (250 uM). Logo, a ALS-4 parece não ter nenhuma atividade bacteriostática ou bactericida direta contra muitas espécies de bactérias, reduzindo muito a pressão de seleção para que a resistência a medicamentos surja.

Também avaliamos o impacto potencial sobre a eficácia da vancomicina, o principal suporte de tratamento para infecções causadas por MRSA, quando usado em conjunto com a ALS-4. 8 cepas diferentes de S. Aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 e isolado clinicamente ST239III) foram utilizadas neste estudo. Nossos dados mostraram que nenhum efeito sobre a CIM da vancomicina foi observado quando a concentração de ALS-4 estava abaixo de 25 µM. Logo, acreditamos que a ALS-4 não interfere na ação da vancomicina.

Além disto, em comparação ao atual suporte de tratamento para infecções por S. Aureus, como vancomicina ou daptomicina, que em geral é administrado em forma injetável IV (com exceção de uma vancomicina em forma oral especificamente para tratamento apenas de diarreia por Clostridium Difficile e enterocolite estafilocócica), um agente ativo oral permite uma maior penetração no mercado, visando tanto os mercados profiláticos quanto ambulatoriais.

Dados de Toxicidade GLP

A ALS-4 está atualmente passando por estudos de capacitação de IND e até agora mostrou perfis de segurança positivos. Segundo elucidado em nosso comunicado de imprensa anterior de 9 de setembro de 2019, a ALS-4 não mostrou nenhuma mutagenicidade nos testes Ames in vitro. Nossos resultados de testes de micronúcleos in vitro atualmente gerados também mostraram que a ALS-4 não é genotóxica, indicando a natureza não mutagênica do medicamento. Além disto, os resultados do estudo de teste hERG in vitro prevê um baixo risco da ALS-4 causando prolongamento cardíaco de QT.

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Sobre a Aptorum Group Limited

A Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) é uma empresa farmacêutica dedicada ao desenvolvimento eàcomercialização de novas terapêuticas para atender às necessidades médicas não atendidas. A Aptorum Group está realizando projetos terapêuticos em doenças órfãs, doenças infecciosas, doenças metabólicas e outras áreas de enfermidades.

Para mais informação sobre a Aptorum Group, acesse www.aptorumgroup.com.

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¹ mBio 2017 8(5): e01224-17
² Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
³ Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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