A Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunciou hoje que os últimos dados do estudo clínico pivotal PACE da fase 2 do ICLUSIG (ponatinib) em leucemia mieloide crônica refratária (CML) ou leucemia linfoblástica aguda positiva de cromossomos Philadelphia (Ph+ ALL) foram publicados na Blood. O manuscrito está disponível hoje online e será incluído em uma futura edição impressa da Blood. Os resultados dos últimos cinco anos respaldam o ICLUSIG como uma opção de tratamento eficaz para pacientes com CML em fase crônica (CP-CML) cujas terapias anteriores não deram certo. O ICLUSIG, um inibidor de quinase de tirosina (TKI) com atividade potente contra formas nativas e mutantes do BCR-ABL1 (uma quinase de tirosina anormal expressada em CML e Ph+ ALL), recebeu aprovação completa da U.S. Food and Drug Administration em 2016. O ICLUSIG é indicado para o tratamento de pacientes adultos com CML ou Ph+ ALL para quem nenhuma outra terapia com inibidor de quinase de tirosina (TKI) é indicada, incluindo aqueles pacientes com CML T315I-positiva ou Ph+ ALL T315I-positiva. O ICLUSIG não é indicado nem recomendado para o tratamento de pacientes recentemente diagnosticados com CP-CML.

“O estudo clínico PACE está entre os estudos mais longos e amplos de pacientes com CP-CML que receberam duas ou três TKIs antes, sendo que as descobertas oferecem aos médicos que tratam desses pacientes informações atualizadas sobre os benefícios clínicos e o perfil de segurança do ICLUSIG”, declarou Jorge Eduardo Cortes, M.D., Presidente Interino e Professor de Medicina no Departamento de Leucemia, MD Anderson Cancer Center. “Esses últimos resultados do PACE demonstram que o ICLUSIG oferece respostas clinicamente significativas e duradouras, independentemente da redução das dosagens, neste grupo”.

“A publicação destes dados é um marco importante para o programa clínico do ICLUSIG, pois indica que o ICLUSIG continua sendo uma opção de tratamento eficaz para pacientes adequados cujas TKIs anteriores não deram certo, incluindo pacientes com a mutação T315I para quem nenhuma outra terapia com inibidor de quinase de tirosina (TKI) é indicada”, disse Frank Neumann, M.D., Ph.D., Diretor Médico Sênior e Chefe Clínico Global, ICLUSIG, Takeda. “Embora a análise do estudo PACE não tenha avaliado o impacto da terapia inicial com uma dosagem menor em relação aos eventos adversos e taxas de respostas, esta importante questão está sendo abordada pelo estudo clínico OPTIC contínuo, prospectivo e de variação de dosagens (tratamento otimizador com ponatinib em CML) (NCT02467270)”.

O estudo clínico pivotal PACE de fase 2, que respaldou o Programa de Aprovação Acelerada da FDA, avaliou a eficácia e a segurança do ICLUSIG a uma dosagem inicial de 45 mg uma vez ao dia em 449 pacientes com CML (270 CP-CML, 85 CML de fase acelerada (AP-CML), 62 CML de fase blástica (BP-CML) ou Ph+ ALL (n=32) resistente/intolerante à terapia anterior com TKI ou com a mutação T315I, dos quais 444 foram avaliados para fins de análise da eficácia. Os resultados finais indicam uma análise dos dados em 6 de fevereiro de 2017, com acompanhamento médio de 37,3 meses para todos os pacientes e 56,8 meses para os pacientes com CP-CML.

Conforme relatado na Blood, os resultados dos últimos cinco anos demonstraram:

• Entre os 267 pacientes com CP-CML com forte tratamento anterior (> 90% haviam recebido pelo menos 2 TKIs anteriores aprovadas), 159 (60%) atingiram MCyR em qualquer época, dos quais 144 (54% dos pacientes com CP-CML avaliados) atingiram resposta citogênica completa (CCyR). Um maior índice de resposta foi obtido quando 108 (40%) pacientes obtiveram resposta molecular maior (MMR) e 64 (24%) obtiveram resposta molecular de 4,5 (MR^4,5).
• Entre os pacientes com CP-CML, 82% e 59% daqueles que obtiveram resposta citogênica maior (MCyR) em 12 meses e MMR em qualquer ocasião, respectivamente, foram estimados a manter estas respostas em cinco anos com base nos métodos Kaplan-Meier.
• As respostas obtidas pelos pacientes com CP-CML no PACE foram correlacionadas com os resultados de longo prazo, com taxas estimadas de sobrevivência sem progressão (PFS)/sobrevivência geral (OS) em cinco anos de 53%/73% no geral, e com taxas comparáveis nos grupos resistente/intolerante e T315I.
• A redução das doses foi implementada em outubro de 2013 para reduzir o risco de eventos oclusivos vasculares (VOE), incluindo eventos oclusivos arteriais (AOEs). Uma análise pós-hoc anterior dos dados do PACE sugeriu que os AOEs podem ser relacionados à dose, com cada redução de 15 mg na intensidade média da dose diária prevista a fim de resultar em uma redução aproximada de 33% no risco de AOEs. Entre os pacientes com CP-CML do PACE que estavam na MCyR ou MMR em outubro de 2013 e tiveram suas doses reduzidas (incluindo os que tiveram a dose reduzida para 15 mg/dia), = 90% mantiveram a resposta 40 meses após a redução preemptiva da dose .
• O rótulo do ICLUSIG contém Aviso em Caixa para oclusão arterial, tromboembolismo venoso, insuficiência cardíaca e toxicidade hepática.
• Reações adversas graves individuais relatadas em = 5% dos pacientes com CO-CML foram: pancreatite (7%), fibrilação atrial (6%), pneumonia (6%) e dor no peito (5%). No grupo geral, reações adversas graves relatadas em = 5% dos pacientes (excluindo progressão da doença) foram: pneumonia (7%) e pancreatite (6%); fibrilação atrial e dor no peito foram relatadas em 4% e 3% dos pacientes, respectivamente.
• As reações adversas emergentes no tratamento sem grau mais comuns (TEAEs) observadas em pacientes com CP-CML (com frequência = 40%) foram: erupção cutânea (47%), dor abdominal (46%), trombocitopenia (46%), dor de cabeça (43%), pele seca (42%) e constipação (41%). As TEAEs de grau 3/4 mais comuns em pacientes com CP-CML (com frequência = 10% [n = 27]) foram: trombocitopenia (35%), neutropenia (17%), hipertensão (14%), aumento de lipase (13%), dor abdominal (10%) e anemia (10%).
• Os incidentes cumulativos de AOEs emergentes no tratamento, incluindo eventos cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricos, continuaram a aumentar com o passar do tempo; 31% dos pacientes com CP-CML e 25% do grupo geral relataram pelo menos um AOE. A incidência ajustada pela exposição das AOEs recém-ocorrentes continuou relativamente constante durante o período do estudo tanto em pacientes com CP-CML como em todos os pacientes. A categorização das AOEs incluiu uma ampla coletânea de termos preferenciais do MedDRA; nenhum termo preferencial individual ocorreu em > 10% dos pacientes.
• Para os pacientes com CML na fase avançada incluídos no PACE, a resposta hematológica maior (MaHR) foi obtida por 51 (61%) pacientes com AP-CML e 19 (31%) pacientes com BP-CML. Entre os pacientes com Ph+ ALL, a MaHR foi obtida por 13 (41%) pacientes.

Sobre CML, ALL e o cromossoma Philadelphia
Leucemia é um câncer no sangue que se forma na medula óssea da pessoa. A leucemia mieloide crônica (CML) é um dos quatro principais tipos de leucemia. É o resultado de uma mutanção genética que ocorre em versões precoces imaturas das células mieloides, que formam glóbulos vermelhos, plaquetas e a maioria dos tipos de glóbulos brancos. Subsequentemente, um gene anormal, chamado BCR-ABL1,se forma, transformando a célula danificada em uma célula CML. A CML geralmente tem um progresso lento, mas também pode se alterar para uma leucemia aguda de rápido crescimento difícil de ser tratada. A fase crônica (CP) é a primeira fase da CML. Os pacientes em CP apresentam raros níveis altos de glóbulos brancos. Os sintomas são geralmente amenos e podem incluir fadiga, fraqueza, falta de ar, sensação de estar "cheio" ou saciedade precoce e perda de peso.

A leucemia linfoblástica aguda (ALL) começa a partir da versão precoce dos glóbulos brancos, chamados linfócitos, na medula óssea (a parte interna macia dos ossos, onde novos glóbulos são desenvolvidos). O termo "aguda" significa que a leucemia pode progredir rapidamente, e, se não for tratada, provavelmente seria fatal dentro de poucos meses.

O cromossomo Philadelphia é um cromossomo anormal formado quando partes do cromossomo 9 e 22 se alternam entre si. Isso forma um cromossomo 9 mais longo e um cromossomo 22 mais curto, o que causa o desenvolvimento do BCR-ABL1 e está associado com a CML e a Ph+ ALL.

Sobre os comprimidos ICLUSIG^® (ponatinib)
O ICLUSIG é um inibidor de quinase que ataca o BCR-ABL, uma quinase de tirosina anormal, expressa em leucemia mieloide crônica (CML) e leucemia linfoblástica aguda positiva de cromossomos Philadelphia (Ph+ ALL). O ICLUSIG é um medicamento direcionado para o câncer que foi concebido utilizando plataforma computacional e design de medicamento baseado em estrutura especificamente desenvolvida para inibir a atividade do BCR-ABL. O ICLUSIG visa não apenas o BCR-ABL nativo, mas também proteínas similares que realizam mutações e conferem resistência ao tratamento, incluindo a mutação T315I, que tem sido associada com a resistência a outros TKIs aprovados. O ICLUSIG recebeu aprovação total da FDA em novembro de 2016, sendo também aprovado na UE, Austrália, Suíça, Israel, Canadá e Japão.

Nos EUA, o ICLUSIG é indicado para:

• Tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica em fase blástica, fase crônica ou fase acelerada (CML) ou leucemia linfoblástica aguda positiva de cromossomos Philadelphia (Ph+ ALL) para quem nenhuma outra terapia com inibidor de quinase de tirosina (TKI) é indicada.
• Tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica positiva T315I (fase crônica, fase acelerada ou fase blástica) ou T315I-positivo Ph+ ALL.

Limitações de uso:

O ICLUSIG não é indicado nem recomendado para o tratamento de pacientes com CML em fase crônica recentemente diagnosticada.

Para obter mais informações sobre o ICLUSIG, acesse www.ICLUSIG.com ou ligue para 1-844-T1POINT (1-844-817-6468). Para obter mais informações sobre os estudos clínicos com ponatinib, acesse www.clinicaltrials.gov.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA DOS EUA

AVISO: OCLUSÃO ARTERIAL, TROMBOEMBOLISMO VENOSO, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA e TOXICIDADE HEPÁTICA

Veja toda a informação de prescrição quanto ao aviso em caixa completo.

• A oclusão arterial ocorreu em pelo menos 35% dos pacientes tratados com ICLUSIG® (ponatinib) incluindo infarto fatal do miocárdio, AVC, estenose de grandes vasos arteriais do cérebro, severa doença vascular periférica e necessidade para procedimentos urgentes de revascularização. Pacientes com e sem fatores de risco cardiovascular, incluindo pacientes com menos de 50 anos, experimentaram estes eventos. Interrompa ou pare com o ICLUSIG imediatamente havendo oclusão arterial. Uma consideração de risco-benefício deve orientar uma decisão para reiniciar o ICLUSIG.
• O tromboembolismo venoso ocorreu em 6% dos pacientes tratados com ICLUSIG. Monitore quanto à evidência de tromboembolismo. Considere a modificação de dosagem ou suspensão do ICLUSIG em pacientes que desenvolvem sério tromboembolismo venoso.
• Insuficiência cardíaca, incluindo fatalidades, ocorreu em 9% dos pacientes tratados com ICLUSIG. Monitore a função cardíaca. Interrompa ou pare com o ICLUSIG se ocorrer piora da insuficiência cardíaca ou ocorrer esse evento pela primeira vez.
• Toxicidade hepática, insuficiência hepática e morte ocorreram em pacientes tratados com ICLUSIG. Monitore a função hepática. Interrompa o ICLUSIG se houver suspeita de toxicidade hepática.

AVISOS E PRECAUÇÕES
Oclusões Arteriais: Oclusões arteriais, incluindo infarto fatal do miocárdio, AVC, estenose de grandes vasos arteriais do cérebro, severa doença vascular periférica, ocorreram em pelo menos 35% dos pacientes tratados com ICLUSIG a partir de testes da fase 1 e fase 2. No teste da fase 2, 33% (150/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG experimentaram um evento oclusivo arterial cardíaco vascular (21%), periférico vascular (12%) ou cerebrovascular (9%); alguns pacientes experimentaram mais de um tipo de evento. Eventos fatais e de risco à vida ocorreram dentro de 2 semanas do tratamento inicial, com dosagens < 15 mg por dia. O ICLUSIG também pode causar oclusão vascular recorrente ou em múltiplos locais. Pacientes necessitaram procedimentos de revascularização. O tempo médio para início dos primeiros eventos oclusivo arterial cardíaco vascular, oclusivo arterial cardíaco vascular e periférico vascular foi 193, 526 e 478 dias, respectivamente. Pacientes com e sem fatores de risco cardiovascular, alguns com 50 anos ou menos, experimentaram estes eventos. Os fatores de risco mais comuns observados com estes eventos foram hipertensão, hiperlipidemia e histórico de doença cardíaca. Eventos oclusivos arteriais foram mais frequentes com o aumento da idade e em pacientes com um histórico de isquemia, hipertensão, diabete ou hiperlipidemia. Em pacientes suspeitos de desenvolver eventos oclusivos arteriais, interrompa ou pare com o ICLUSIG.

Tromboembolismo Venoso:Eventos de tromboembolismo venoso ocorreram em 6% (25/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG com uma taxa de incidência de 5% (13/270 CP-CML), 4% (3/85 AP-CML), 10% (6/62 BP-CML) e 9% (3/32 Ph+ ALL). Eventos incluídos: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebite superficial e trombose de veias da retina com perda da visão. Considere a modificação da dosagem ou suspensão do ICLUSIG em pacientes que desenvolvam sério tromboembolismo venoso.

Insuficiência Cardíaca:Insuficiência cardíaca fatal ou séria ou disfunção do ventrículo esquerdo ocorreram em 6% dos pacientes tratados com ICLUSIG (29/449). 9% dos pacientes (39/449) experimentaram algum grau de insuficiência cardíaca ou disfunção do ventrículo esquerdo. Eventos de insuficiência cardíaca relatados com mais frequência foram insuficiência cardíaca congestiva e fração de ejeção diminuída (14 pacientes em cada; 3%). Monitore pacientes quanto a sinais ou sintomas consistentes com insuficiência cardíaca e trate conforme indicado clinicamente, incluindo a interrupção do ICLUSIG. Considere a suspensão se desenvolverem séria insuficiência cardíaca.

Toxicidade Hepática: O ICLUSIG pode causar toxicidade hepática, incluindo insuficiência hepática e morte. Insuficiência hepática fulminante conduzindo à morte ocorreu em um paciente dentro de uma semana de início do ICLUSIG. Dois casos fatais adicionais de insuficiência hepática aguda também ocorreram. Os casos fatais ocorreram em pacientes com BP-CML ou Ph+ ALL. Grave toxicidade hepática ocorreu em todos os grupos de doenças, com 11% (50/449) experimentando toxicidade hepática de grau 3 ou 4. As formas de toxicidade hepática mais comuns foram elevações de AST ou ALT (54% de todos os graus, 8% de grau 3 ou 4, 5% não revertido no último acompanhamento), bilirrubina e fosfatase alcalina. Eventos de toxicidade hepática foram observados em 29% dos pacientes. O tempo médio para o início do evento de toxicidade hepática foi de 3 meses. Monitore a função hepática com testes na linha de base e, posteriormente, pelo menos mensalmente ou conforme indicado clinicamente. Interrompa, reduza ou suspenda o ICLUSIG conforme indicado clinicamente.

Hipertensão: Elevação emergente no tratamento da pressão sanguínea (BP) sistólica ou diastólica ocorreu em 68% (306/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG. 53 pacientes (12%) experimentaram hipertensão sintomática emergente no tratamento como uma séria reação adversa, incluindo crise hipertensiva. Os pacientes podem precisar de intervenção clínica urgente para hipertensão associada com confusão, dor de cabeça, dor no peito ou falta de ar. Em pacientes com linha de base sistólica de BP < 140 mm Hg e linha de base diastólica de BP < 90 mm Hg, 80% (229/285) experimentaram hipertensão emergente no tratamento; 44% (124/285) desenvolveram hipertensão de estágio 1, 37% desenvolveram hipertensão de estágio 2. Em 132 pacientes com hipertensão de estágio 1 na linha de base, 67% (88/132) desenvolveram hipertensão de estágio 2. Monitore e supervisione elevações da pressão sanguínea durante o uso do ICLUSIG e trate a hipertensão para normalizar a pressão sanguínea. Interrompa, reduza a dosagem ou pare com o ICLUSIG se a hipertensão não for medicamente controlada. No caso de piora significativa, hipertensão instável ou resistente ao tratamento, interrompa o tratamento e considere avaliar quanto à estenose arterial renal.

Pancreatite: A pancreatite ocorreu em 7% (31/449, 6% grave ou de grau 3/4) dos pacientes tratados com ICLUSIG. A incidência da elevação da lipase emergente no tratamento foi 42% (16% de grau 3 ou maior). A pancreatite resultou em suspensão ou interrupção do tratamento em 6% dos pacientes (26/449). O tempo médio para surgir a pancreatite foi 14 dias. 23 dos 31 casos de pancreatite foram resolvidos dentro de 2 semanas com interrupção ou redução da dosagem. Verifique a lipase sérica a cada 2 semanas pelos primeiros 2 meses e depois, mensalmente, ou conforme indicado clinicamente. Considere a monitoração adicional da lipase sérica em pacientes com um histórico de pancreatite ou abuso de álcool. Interrupção ou redução da dosagem pode ser necessária. Em caso onde as elevações da lipase forem acompanhadas de sintomas abdominais, interrompa o tratamento com ICLUSIG e avalie pacientes quanto à pancreatite. Não considere reiniciar o ICLUSIG até que os pacientes tenham a solução completa de sintomas e os níveis de lipase forem menores que 1,5 x ULN.

Aumento da Toxicidade em CML de Fase Crônica Recentemente Diagnosticada: Em um teste clínico aleatório e prospectivo no tratamento de primeira linha de pacientes recentemente diagnosticados com CML de fase crônica (CP) CML, o agente único de ICLUSIG 45 mg uma vez ao dia aumentou o risco de sérias reações adversas em duas vezes comparado ao agente único de imatinib 400 mg uma vez ao dia. A exposição média ao tratamento foi menos de 6 meses. O teste foi mantido por segurança em outubro de 2013. Tromboses arterial e venosa, bem como oclusões, ocorreram pelo menos duas vezes com mais frequência no ramo ICLUSIG comparado ao ramo imatinib. Comparado a pacientes tratados com imatinib, os pacientes tratados com ICLUSIG exibiram uma maior incidência de supressão mieloide, pancreatite, toxicidade hepática, insuficiência cardíaca, hipertensão e disfunções dos tecidos da pele e subcutâneo. O ICLUSIG não é indicado nem recomendado para o tratamento de pacientes com CP-CML recentemente diagnosticada.

Neuropatia: Neuropatia periférica e craniana ocorreram em pacientes tratados com ICLUSIG. Sobretudo, 20% (90/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG experimentaram um evento de neuropatia periférica de qualquer grau (2%, grau 3/4). As neuropatias periféricas mais comuns relatadas foram parestesia (5%, 23/449), neuropatia periférica (4%, 19/449), hipoestesia (3%, 15/449), disgeusia (2%, 10/449), fraqueza muscular (2%, 10/449) e hiperestesia (1%, 5/449). Neuropatia craniana se desenvolveu em 2% (10/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG (<1%, 3/449 - grau 3/4). Dos pacientes que desenvolveram a neuropatia, 26% (23/90) desenvolveram neuropatia durante o primeiro mês de tratamento. Monitore pacientes quanto a sintomas de neuropatia, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, desconforto, sensação de queimação, dor neuropática ou fraqueza. Considere a interrupção do ICLUSIG e avalie se a neuropatia for suspeita.

Toxicidade Ocular: Sérias toxicidades oculares conduzindo à cegueira ou visão embaçada ocorreram em pacientes tratados com ICLUSIG. Toxicidades da retina, incluindo edema macular, oclusão das veias da retina e hemorragia da retina, ocorreram em 2% dos pacientes tratados com ICLUSIG. Irritação por conjuntivite, erosão ou abrasão das córneas, olho seco, conjuntivite, hemorragia por conjuntivite, hiperemia e edema ou dor nos olhos ocorreram em 14% dos pacientes. Visão embaçada ocorreu em 6% dos pacientes. Outras toxicidades oculares incluíram catarata, edema periorbital, blefarite, glaucoma, edema das pálpebras, hiperemia ocular, irite, iridociclite e queratite ulcerativa. Realize exames abrangentes dos olhos na linha de base e periodicamente durante o tratamento.

Hemorragia: Sérios eventos de hemorragia, incluindo fatalidades, ocorreram em 6% (28/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG. A hemorragia ocorreu em 28% (124/449) dos pacientes. A incidência de sérios eventos de hemorragia foi mais alta em pacientes com AP-CML, BP-CML e Ph+ ALL. A hemorragia gastrointestinal e o hematoma subdural foram sérios eventos de hemorragia relatados mais comumente, ocorrendo em 1% (4/449) cada. Eventos mais hemorrágicos, mas nem todos, ocorreram em pacientes com trombocitopenia de grau 4. Interrompa o ICLUSIG para hemorragia grave ou severa e avalie.

Retenção de Líquido: Eventos de retenção de líquido julgados como graves ocorreram em 4% (18/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG. Um exemplo de edema cerebral foi fatal. Para eventos de retenção de líquido ocorrendo em > 2% dos pacientes (emergente ao tratamento), casos graves incluíram: efusão pleural (7/449, 2%), efusão pericardial (4/449, 1%) e edema periférico (2/449, < 1%).

No total, a retenção de líquido ocorreu em 31% dos pacientes. Eventos de retenção de líquido mais comuns foram edema periférico (17%), efusão pleural (8%), efusão pericardial (4%) e inchaço periférico (3%).

Monitore pacientes quanto à retenção de líquido e supervisione pacientes conforme indicado clinicamente. Interrompa, reduza ou suspenda o ICLUSIG conforme indicado clinicamente.

Arritmias Cardíacas: Arritmias ocorreram em 19% (86/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG, dos quais 7% (33/449) foram de grau 3 ou maior. Arritmia de origem ventricular foi relatada em 3% (3/86) de todas as arritmias, com um caso sendo de grau 3 ou maior. Bradiarritmias sintomáticas que levaram à implantação de marcapasso ocorreram em 1% (3/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG.

Fibrilação atrial foi a arritmia mais comum e ocorreu em 7% (31/449) dos pacientes, cerca da metade dos quais foram de grau 3 ou 4. Outros eventos de arritmia de grau 3 ou 4 incluíram síncope (9 pacientes; 2,0%), taquicardia e bradicardia (2 pacientes cada; 0,4%) e QT de eletrocardiograma prolongado, palpitação atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, taquicardia atrial, bloco atrioventricular completo, parada cardiorrespiratória, perda de consciência e disfunção do nó sinusal (1 paciente cada; 0,2%). Para 27 pacientes, o evento levou à hospitalização.

Em pacientes com sinais e sintomas sugestivos de frequência cardíaca lenta (desmaio, tontura) ou frequência cardíaca rápida (dor no peito, palpitações ou tontura), interrompa o ICLUSIG e avalie.

Mielossupressão: Mielossupressão foi relatada como uma reação adversa em 59% (266/449) dos pacientes tratados com ICLUSIG e mielossupressão de grau 3/4 ocorreu em 50% (226/449) dos pacientes. A incidência destes eventos foi maior em pacientes com AP-CML, BP-CML e Ph+ ALL que em pacientes com CP-CML.

Severa mielossupressão (grau 3 ou 4) foi observada precocemente em tratamento, com um tempo inicial médio de 1 mês (faixa < 1-40 meses). Obtenha contagens sanguíneas completas a cada 2 semanas pelos primeiros 3 meses e depois mensalmente ou conforme indicado clinicamente e ajuste a dosagem segundo recomendado.

Síndrome de Lise Tumoral: Dois pacientes (< 1%, um com AP-CML e outro com BP-CML) tratados com ICLUSIG desenvolveram grave síndrome de lise tumoral. A hiperuricemia ocorreu em 7% (31/449) dos pacientes. Devido ao potencial para síndrome de lise tumoral em pacientes com doença avançada, assegure hidratação adequada e trate altos níveis de ácido úrico antes de iniciar a terapia com ICLUSIG.

Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS): Casos de pós-investigação de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS - também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Reversível Posterior (PRES)) foram relatados em pacientes tratados com ICLUSIG. A RPLS é uma disfunção neurológica que pode se apresentar com sinais e sintomas como convulsão, dor de cabeça, diminuição da atenção, função mental alterada, perda de visão e outros distúrbios visuais e neurológicos. A hipertensão está muitas vezes presente e o diagnóstico é feito com descobertas de apoio em imagem de ressonância magnética (MRI) do cérebro. Se a RPLS for diagnosticada, interrompa o tratamento com ICLUSIG e reinicie o mesmo apenas quando o evento tiver sido resolvido e se o benefício do tratamento contínuo superar o risco de RPLS.

Cura de Lesão Comprometida e Perfuração Gastrointestinal: Uma vez que o ICLUSIG pode comprometer a cura de lesões, interrompa o ICLUSIG por pelo menos uma semana antes de uma cirurgia principal. Sérias perfurações gastrointestinais (fístula) ocorreram em um paciente 38 dias após a colecistectomia.

Toxicidade Embrio-Fetal: Com base em seu mecanismo de ação e descobertas de estudos em animais, o ICLUSIG pode causar lesão fetal quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de ponatinib em ratas prenhas durante a organogenesis causou efeitos adversos de desenvolvimento em exposições menores que em exposições em humanos na dosagem recomendada em humanos. Oriente mulheres grávidas sobre o risco potencial ao feto. Aconselhe mulheres em período fértil a utilizar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com ICLUSIG e por 3 semanas após a última dosagem.

REAÇÕES ADVERSAS
Reações Adversas mais Comuns: Sobretudo, as reações adversas não hematológicas mais comuns (=20%) foram dor abdominal, erupção cutânea, constipação, dor de cabeça, pele seca, fadiga, hipertensão, pirexia, artralgia, náusea, diarreia, aumento de lipase, vômito, mialgia e dor nas extremidades. Reações adversas hematológicas incluem trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia e leucopenia.

Para relatar SUSPEITA DE REAÇÕES ADVERSAS, entre em contato com a Takeda pelo telefone 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468) ou a FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088 ou pelo site www.fda.gov/medwatch.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Fortes Inibidores de CYP3A: Evite o uso simultâneo ou reduza a dosagem de ICLUSIG se a coadministração não puder ser evitada.
Fortes Indutores de CYP3A: Evite o uso simultâneo.

Uso em Populações Específicas
Homens e Mulheres em Período Fértil: O ICLUSIG pode causar lesão fetal quando administrado em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres a utilizar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com ICLUSIG e por 3 semanas após a última dosagem. O ponatinib pode afetar a fertilidade em mulheres, não sendo conhecido se estes efeitos são reversíveis. Verifique o estado de gravidez de mulheres em período fértil antes de iniciar o ICLUSIG.

Lactação: Aconselhe mulheres a não amamentar durante o tratamento com ICLUSIG e por seis dias após a última dosagem.

Para Informação de Prescrição nos EUA: http://www.iclusig.com/pi

Sobre a Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502 ) é uma empresa farmacêutica global orientada à pesquisa e desenvolvimento, comprometida em proporcionar melhor saúde e um futuro mais promissor a pacientes, transformando a ciência em medicamentos que mudam vidas. A Takeda concentra seus esforços em P&D em áreas terapêuticas de oncologia, gastroenterologia e do sistema nervoso central além de vacinas. A Takeda conduz P&D tanto internamente como com parcerias para estar na vanguarda da inovação. Novos produtos inovadores, especialmente em oncologia e gastroenterologia, bem como nossa presença em mercados emergentes, estimulam o crescimento da Takeda. Mais de 30.000 funcionários da Takeda estão comprometidos em melhorar a qualidade de vida de pacientes, trabalhando com nossas parcerias em cuidados da saúde em mais de 70 países.
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